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神之谜题是以解谜为题材的原创动画，舞台是私立学院学员高等部，主人公是对谜题十分着迷并自信逢谜必破的高一学生大门。有一天，他受到学生会长邀请，同青梅竹马少女野叶一起前往学校附近的遗迹解“不能解开之谜”，原来这是一个由神秘智能集团制造出的能危机人类生命的“贤者之谜”。可是热爱解谜的大门硬要作出挑战，在得到某件“物件”之后，大门即被点名成为所谓的“解答者”。从此，他就与野叶和其他充满个性的解答者一起挑战潜藏于世界各地的“贤者之谜”。
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新学期刚开始，高中生·坂井悠二一如往常过着“日常生活”。然而有一天，他冷不防遭遇红世之王手下的侵袭。受到一名能够把人的存在化为灵火，并吸取灵火的神秘男子法利亚格尼的攻击。悠二的“日常”生活因此整个脱节，然而就在同一时间，一名少女出现在他面前。少女为了保护悠二不被法利亚格尼袭击，开始与悠二一同生活。悠二满怀感激向少女道谢，不料少女却如此低喃：“你已经不存在了。”我已经死了？存在丧失者·悠二为何还能够思考呢……
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故事发生在一座孤岛的研究所中。从少女时期就开始过着完全隔离生活的天才程序员——真贺田四季博士被关押在那里。为了见这位天才一面，那古野大学的准教授犀川创平与学生西之园萌绘来到了研究所。在那里，师生两人目击了一起离奇的杀人案：原本不会有人员出入的房间里，却出现了身穿婚纱、支离破碎的尸体。两人被卷入了不可思议的密室杀人事件……
