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夜间班机因旅客大都熬夜熬得双眼通红，故得名为红眼班机。勒克斯大西洋酒店的高级行政人员丽莎（瑞秋•麦克亚当斯 饰）今天不得不搭乘她最不喜欢的红眼班机，因为她参加完祖母的丧礼后，次日就要上班。丽莎的运气还不错，在机场遇到了英俊潇洒的杰克逊（希里安•墨菲 饰），两人相谈甚欢。更让丽莎惊喜的是，两人搭乘的是同一趟红眼班机，而且还相邻而坐。丽莎万万没有想到，原本温文尔雅的杰克逊露出了他的狰狞面目。